Convulsiones en el Síndrome Wolf Hirschhorn

“Chromosomal microarray testing identifies a 4p terminal region associated with seizures in

Wolf–Hirschhorn Syndrome”

Karen S. Ho, Sarah T. South, Amanda Lortz,Charles H.Hensel, Mallory R.Sdano, Rena J.Vanzo, Megan M. Martin, Andreas Peiffer,Christophe G. Lambert, Amy Calhoun, John C. Carey yAgatinoBattaglia.

Ho KS, et al. J Med Genet 2016;0:1–8. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103626

 

En el estudio,realizado por el grupo del Dr. Battaglia, se estudia la relación que existe entre los resultados del análisis demicroarrays de cromosomas de alta resolución (CMA), con los datos clínicos de los pacientes obtenidos a través de cuestionarios exhaustivos y de los informes médicos. Para el estudio se han utilizado un total de 48 pacientes con SWH (28 niñas y 20 niños), con una media de edad de 11.2 años. Estamuestra fue seleccionada en las reuniones del 4p-Support Group americano.

El SWH es un síndrome de pérdida de genes contiguos, lo que implica que las características propias del síndrome pueden ser debidas, bien a la pérdida de una copia de un gen determinado,o bien a los efectos por la pérdida de dos o más genes. Las crisis epilépticas son uno de los principales problemas y aparecen en un 90% de los casos.

Estudios anteriores habían demostrado que hay 2 regiones en el extremo del cromosoma 4candidatas a ser las mínimas zonas necesarias que tienen que faltar para provocar los síntomas del SWH (regiones críticas WHSCR1 y WHSCR2). La región WHSCR1 incluye parte del gen WHSC1 y el gen WHSC2, que regulan el desarrollo óseo, la replicación del ADN y la división celular. WHSCR1 también incluye al gen LETM1, candidato a ser responsable de las convulsiones. No obstante, otros estudios para caracterizar regiones submicroscópicas en las deleciones sugerirían que la pérdida de LETM1 no era necesaria, y tampoco sería suficiente, por si misma, para causar las convulsiones en los pacientes con SWH.

Para localizar la posible región candidata responsable de las convulsiones, los autores analizaron a 34 de los pacientes que poseían solamente deleciones 4p (sin translocaciones, etc.), encontrando que en 33 de los casos las 2 regiones WHSCR1 y WHSCR2 estaban afectadas, y en el otro paciente afectaba a la región WHSCR2, pero no a la WHSCR1.En general, un menor tamaño de deleción se asociaría a un fenotipo menos severo, aunque en este estudio encuentran que al menos en 4 de los casos con menor pérdida de material, las convulsiones eran similares en cuanto al tipo, frecuencia y respuesta a medicación antiepiléptica, que aquellas encontradas en los casos con pérdida mayor del 4p.

El resultado más relevante fue que 5 de los 34 individuos no habían sufrido convulsiones, conservándose intacta en todos ellos una región de 751.000 nucleótidos(750 kpb) en el cromosoma 4p. A partir de este hecho, en este trabajo se propone queesta región terminal del cromosoma 4, de 751kbp,es la región crítica para las convulsiones, puesto que cuando ésta región está presente (es decir, no se ha delecionado)los pacientes no presentan crisis. Otros trabajos previos,basados en el análisis de deleciones intersticiales y submicroscópicas, apoyarían también la idea de que la ausencia de esta región de 751 kbp es la que predispondría al paciente a sufrir convulsiones.

Este trabajo delimita aún más la región crítica, cuya parte más importante comprendería un total de 197kbp, comenzando a contar en la posición 368kpb desde el extremo terminal. Dentro de esta región se localizan los genes ZNF721PIGG y el pseudogenABCA11P. Se sabe que la proteína codificada por PIGG interviene en la ruta del compuesto GPI (fosfatidilinositolglicano), y se ha descrito que distintas patologías como la encefalopatía infantil y/o las convulsiones están asociadas a deficiencias en el modo de acción del GPI, de modo que podría pensarse que PIGG es un excelente candidato a ser un gen de susceptibilidad a convulsiones.

Es posible, por tanto, que el hecho de que se presenten convulsiones sea el resultado de la ausencia o presencia de combinaciones genéticas, que impliquen a múltiples genes de susceptibilidad (LETM1, PIGG…) localizados en dicha región del cromosoma 4p.

El estudio recoge también los resultados en relación a la respuesta a fármacos antiepilépticoscomúnmente utilizados, indicando que, de entre los 4 más comunes [(Fenobarbital, Levetiracetam (Keppra), Topiramato y Ácido Valproico (Depakine)], los que mejor resultado dan son el Levetiracetam y el Ácido Valpróico. Lo cual apoya lo encontrado anteriormente en otros trabajos en los que se describe que el uso de Ácido Valpróico, ya sea solo o en combinación con etosuximida, es un tratamiento efectivo para las ausencias atípicas comunes en individuos con SWH.

Los autores concluyen que el uso de microarrays de cromosomas de alta resolución (CMA) con el genoma completo es una herramienta muy útil para la caracterización de individuos con SWH, puesto que proporciona una mayor resolución en lo que se refiere a localización de “zonas de ruptura”, frente a la obtenida por el cariotipado tradicional, permitiendo también detectar CNVs (variaciones en el número de copias de los genes) frecuentes en estos individuos. La técnica de CMA permite detectar con alta eficiencia la presencia/ausencia de la región de 197kb propuesta como responsable de las convulsiones.

Para concluir, el trabajo expone que continuar con la investigación sobre la relación entre las características genéticas y manifestaciones clínicas del WHS, usando técnicas de mapeo de alta resolución junto con la secuenciación del genoma de los afectados, llevará a profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la patología, así como a una mejora en el tratamiento médico de los pacientes.

Una vez definida la región candidata a la susceptibilidad, de 197 kb, sería ahora posible crear un modelo animal de pérdida de función (knock-out) de los genes candidatos, para confirmar que la ausencia de una copia de dichos genes es suficiente para incrementar la susceptibilidad a convulsiones, así como para realizar estudios funcionales que permitan elucidar el mecanismo de acción de estos genes, tanto en individuos sanos como en afectados. Con esta aproximación, la medicina de precisión para tratar desórdenes genéticos complejos, como son los que afectan a genes contiguos, se volvería algo posible.

Descarga el artículo completo en el pdf adjunto

Archivos adjuntos
# Tipo de archivo Tamaño de archivo Descargar
1 .pdf 619,57 KB J_Med_Genet_2016_Ho_jmedgenet

¿Te ha sido de ayuda?

   No